Manifestazioni extra intestinali della celiachia



La celiachia è una malattia sistemica autoimmune caratterizzata da un’anomala risposta immunitaria all’ingestione del glutine, una proteina del grano, in soggetti geneticamente predisposti.
Spesso la malattia si manifesta con una serie di sintomi e patologie apparentemente non ricollegabili alla celiachia stessa, ma che sono ampiamente riconosciute dalla medicina come sue manifestazioni extra-intestinali.
Le più comuni tra queste sono:

. Dermatite herpetiforme
. Tireopatie autoimmuni
. Diabete tipo I
. Stomatite aftosa ricorrente
. Infertilità e/o aborti spontanei
. Infezioni genito-urinarie
. Neuropatie periferiche

Sebbene le manifestazioni neurologiche di pazienti con malattia celiaca confermata siano state riportate già dal 1966, solo recentemente è stato accettato il concetto di manifestazioni neurologiche extra-intestinali come unico sintomo, senza enteropatia concomitante (1)

Scopo di questo lavoro è la verifica di possibili correlazioni esistenti tra malattia celiaca e patologie oculari, poiché spesso arrivano alla nostra osservazione pazienti con patologie oculari, anche gravi, per lo più adulti, ai quali poi, in seguito all’anamnesi, si scopre una celiachia insospettata; la terapia di quest’ultima è spesso determinante nel miglioramento nonché guarigione, a volte, della sintomatologia oculare.


Da una revisione della letteratura internazionale le patologie oculari più frequentemente associabili alla malattia celiaca sono:
1) Cheratite
2) Uveite
3) Cheratocono
4) Cataratta
5) Neuromielite ottica

1) LA CHERATITE

Cheratite è il nome generico di infiammazione della cornea, sia acuta che cronica. Questa rappresenta una minaccia per la vista, a causa del rischio di opacizzazione, cicatrici e perforazione corneale. A seconda della causa e gravità della cheratite, i rischi variano da nessuno alla cecità. In assenza di trattamento la cheratite può degenerare in ulcera corneale.

Sintomi:
• arrossamento della congiuntiva
• infiammazione dell'occhio, la cornea diventando torbida e poco vascolarizzata
• dolore acuto
• lacrimazione intensa
• visione “annebbiata”
• fotofobia



La cheratite può essere di origine microbica (Chlamydia Trac.), virale ( Adeno, Citomegalo e Herpes virus), fungina, traumatica, da irritazione dopo un uso prolungato di lenti a contatto, o a causa di intensa esposizione alla luce ultravioletta, oppure essere associata a malattie sistemiche, come la sindrome dell'occhio secco, o carenza di vitamina A, legata a malassorbimento.
La vitamina A (retinolo) si assimila con la dieta ed è indispensabile per il mantenimento dell’integrità dell’epitelio superficiale della cornea.
In caso di celiachia s’instaura un quadro di cheratomalacia, con ulcere corneali, che riepitelizzano solo dopo l’introduzione di vit.A con la dieta, e con eventuale supplementazione intramuscolo (2)

CASE REPORT:

Una bimba di soli due anni viene alla nostra osservazione affetta da una grave forma di cheratite bilaterale, con hypopion e ulcere corneali recidivanti. La piccola era stata visitata da illustri colleghi Oftalmologi, ma l’unica diagnosi fatta “keratite idiopatica” non aiutava certo a risolvere il problema e, in quanto a terapie, l’uso continuo di cortisone e antibiotici allarmava alquanto i genitori, che temevano, giustamente, gli effetti collaterali a lunga distanza.
Una ricerca sull’HLA della bambina, B8, DR3, DQ B1*02, non lasciava dubbi sulla sua predisposizione alla malattia celiaca; la negatività degli anticorpi anti gliadina e anti transglutaminasi deponeva per un’intolleranza al glutine.
Contro il parere della pedriatra, ma con il consenso dei genitori, la bimba è stata messa a dieta aglutinata. E’ stata instaurata, contemporaneamente, una terapia con Ammonium Carbonicum, dato l’elevato titolo anticorpale anti CMV IgG.
I risultati sono stati pressoché immediati, i sintomi sono andati progressivamente migliorando, fino alla loro totale scomparsa nell’arco dei sei mesi successivi.


1) UVEITE

Le uveiti sono infiammazioni che interessano le diverse strutture che compongono l'uvea, ovvero la tunica vascolare dell'occhio; procedendo in senso antero-posteriore, l'uvea è costituita dall'iride, dal corpo ciliare e dalla coroide.

A seconda della struttura uveale che viene interessata dal processo infiammatorio, si distinguono quattro classi principali di uveiti:
1. Uveiti anteriori: comprendono le infiammazioni dell'iride (iriti), del corpo ciliare (cicliti) o di entrambe le strutture (irido-cicliti).
2. Uveiti intermedie
3. Uveiti posteriori

Sintomi:
I sintomi e i segni di uveite sono diversi a seconda della sede che viene interessata:
• Uveiti anteriori: occhio rosso (tranne che nelle forme pediatriche in cui l'occhio è bianco), dolore (accentuato dall'accomodazione e lettura), visione appannata, forte fotofobia (fastidio alla luce) e lacrimazione riflessa.





. Uveiti intermedie: la sintomatologia si arricchisce con la visione di macchie scure
mobili (miodesopsie), e l'occhio che spesso mostra dall'esterno minimi segni di
infiammazione (poco o nulla rosso).

• Uveiti posteriori: visione annebbiata, macchie mobili, possibili flash luminosi (fotopsie), acuità visiva ridotta, fotofobia; in genere l'occhio è bianco e non c'è dolore.

Le cause di uveite sono numerosissime e molto spesso difficilmente identificabili.
Una classificazione di tipo etiologico è la seguente:
• Uveiti infettive (tubercolosi, sifilide, herpes, da HIV, toxoplasmosi, rosolia, funghi ecc.)
• Uveiti associate a malattie reumatiche (spondilite anchilosante, artrite reumatoide, lupus)
• Uveiti da cause immunitarie (malattia di Behçet, sarcoidosi, m. di Harada ecc)

E’ stato trovato un aumentato rischio di uveite in casi di malattia celiaca (3), e numerosi casi di uveite come manifestazione di celiachia, con completa remissione dei sintomi da due a sei mesi di dieta priva di glutine (4)(5)
L’uveite nei bambini è molto rara, 3%-8% di tutti i casi; di questi una significativa percentuale è affetta da sindrome di Behçet, sostenuta da predisposizione genetica HLA B51, caratterizzata dalla classica triade uveite- ulcere oro/genitali- eritema nodoso (6), a sua volta molto spesso correlata ad una malattia celiaca (7)(8).


CASE REPORT:

Una paziente di 40 anni affetta dal 2001 da iridociclite ad OD, diventata dopo quattro anni bilaterale, giunge alla nostra osservazione.
Numerosi ricoveri ed accertamenti non avevano saputo trovare una possibile etiologia, e la paziente aveva una pessima qualità di vita, non potendo sottoporsi a nessun tipo di sforzo fisico senza lo scatenamento di una crisi.
Quest’ultima era molto caratteristica: iniziava con un dolore puntorio, “come un chiodo conficcato” a livello della scapola, che poi risaliva, come una contrattura muscolare, alla testa, e iniziavano i classici sintomi dell’UAA (Uveite Anteriore Acuta), infiammazione, arrossamento, fotofobia, dolore intenso.
Dall’insorgenza della patologia l’unica terapia prescritta era stata cortisone collirio e farmaci cicloplegici.
Nell’anamnesi, colichette gassose nell’età infantile, ciclo molto doloroso, frequenti cistiti e vaginiti, gonfiore addominale e alvo diarroico, ci hanno orientato subito verso una possibile malattia celiaca, non confermata, purtroppo dall’esame dell’HLA.
Gli alleli DQ2 e DQ8, secondo il laboratorio, erano assenti.
Data la concomitante dispepsia, con positività al Western Blot per l’Helicobacter P. delle citotossine CagA e VacA, si è iniziata una terapia con Kalium C., con notevoli miglioramenti, sia digestivi che oculari. Le crisi si erano diradate, la paziente riusciva a sopportare il dolore meno intenso senza collirio cortisonico, ma erano pur sempre presenti.
Una successiva ricerca di anticorpi antinervo aveva dato esito positivo agli anti Gangliosidi GM1 IgM. L’assunzione di Mercurius sol. all’insorgenza di ogni crisi, risolveva i sintomi prontamente. La paziente era contenta, la sua qualità di vita era complessivamente migliorata, ma la sintomatologia ritornava, seppur più raramente.
Si è quindi richiesta una tipizzazione genomica ad alta risoluzione che stavolta ha confermato, con la presenza del DR4, DQB1*03 01, la celiachia.
L’introduzione di una dieta priva di glutine ha portato ad un cambiamento decisivo, una sensazione di “benessere” e di “energia” immediate e la completa risoluzione della patologia oculare che oggi, a distanza di 9 mesi, si mantiene inalterata.



3) CHERATOCONO:

Il cheratocono (KC, etimologicamente: cornea conica) è una malattia degenerativa della cornea, legata a una debolezza strutturale di origine tutt’ora oscura.
Anomalie di metabolismo delle cellule corneali, i cheratociti, li renderebbero incapaci di organizzare i fisiologici rapporti tra le fibre collagene e le lamelle, di cui è costituito lo stroma corneale, le quali, scivolando le une sulle altre, provocano una deformazione più o meno asimmetrica della superficie ottica corneale (in genere un astigmatismo miopico irregolare) che riduce progressivamente la capacità visiva
Un’eccessiva elasticità e un’alterata resistenza biomeccanica sono la base del processo di sfiancamento e assottigliamento progressivo del tessuto corneale nel KC, definito ectasia, che cede sotto l’azione della pressione intraoculare, del peso e della dinamica palpebrale.

Ancora sono sconosciute le cause che portano a questa anomalia. Si presume che ci sia un’eredo/familiarità, per la presenza della malattia in più componenti di una stessa famiglia, ma l’etiologia rimane oscura.
E’ però stata ipotizzata una probabile etiologia autoimmune, per la forte associazione, statisticamente rilevante, con Artrite Reumatoide, Colite Ulcerosa, Tiroidite di Hashimoto, Asma e IBD (9).

4) CATARATTA:

Per cataratta si intende l’opacizzazione del cristallino, la lente naturale interna all’occhio, che provoca l’annebbiamento progressivo della vista.

Il cristallino, normalmente trasparente, tende a diventare opaco per fenomeni di ossidazione delle proteine costituenti il suo tessuto. In un occhio sano la luce attraversa il cristallino trasparente e raggiunge la retina: la focalizzazione è normale e il cervello percepisce immagini nitide.

In un occhio affetto da cataratta, il cristallino opaco arresta parzialmente il passaggio dei raggi luminosi che vengono deviati in più direzioni: ciò impedisce la normale focalizzazione sulla retina e la percezione delle immagini risulta confusa (fig.2).
Sebbene la cataratta sia, solitamente, un tipico effetto dell’invecchiamento, il cristallino, morbido, flessibile e trasparente, comincia ad indurirsi e a cambiare colore quando l’uomo raggiunge la mezza età, non sono ancora certe le cause della patologia in età giovanile.
Essa può insorgere anche:
• nei pazienti diabetici;
• in persone che hanno fatto uso prolungato di farmaci come il cortisone, il cordarone, i chemioterapici;
• in seguito a ferite o a traumi oculari gravi;
• in persone affette da altre malattie oculari;
• in seguito ad una eccessiva esposizione ai raggi solari.
L’aumentato rischio di sviluppare una cataratta in persone affette da celiachia (10), ampliamente documentato da studi su una popolazione di 28.000 pazienti (11), fa desumere che l’ipovitaminosi A e C, dovuta al malassorbimento, ne sia la causa maggiormente imputabile (12) (13) (14) (15)


5) NEUROMIELITE OTTICA:

La malattia di Devic o neuromielite ottica (NMO) è una grave e rara forma di malattia demielinizzante ad esordio acuto e decorso rapidamente ingravescente che colpisce il nervo ottico e il midollo spinale.
Benché le lesioni tipiche della malattia di Devic somiglino a quelle osservate nella sclerosi multipla, queste due entità devono essere distinte da un punto di vista patogenetico e prognostico-terapeutico. Infatti, la malattia di Devic si caratterizza per la presenza, nel siero dei pazienti, di auto-anticorpi diretti contro l'acquaporina 4 (chiamati per questo anticorpi anti-NMO o NMO IgG) (16).
L'acqua, è una molecola polare e grazie a questa sua proprietà chimico-fisica, diffonde difficilmente attraverso le membrane biologiche.
Affinché l'acqua possa attraversare una membrana, è necessaria la presenza di canali proteici specifici per il trasporto dell'acqua. Tali canali sono chiamati acquaporine. L’acquaporina 4, nella fattispecie, è la proteina presente a livello della retina.

I ricercatori dell’Università di Bari sono riusciti ad individuare qual è la porzione della proteina riconosciuta e attaccata dagli anticorpi presenti nei pazienti (17).
Lo studio di questi epitopi ( aa1–22 [MSDRPTARRWGKCGPLCTRENI], aa88–113 [FGHISGGHINPAVTVAMVCTRKISIA] e aa252–275 [FCPDVEFKRRFKEAFSKAAQQTKG]) dimostrati nel, rispettivamente, 33%, 24% e 24% del siero di pazienti affetti da m. di Devic, secondo un criterio di mimetismo molecolare, potrebbe portare alla scoperta degli inneschi di tale malattia.


Data la natura autoimmune della NMO, nel 30% dei casi è associata ad altre malattie autoimmuni, compresa la malattia celiaca (18) (19), spesso presentandosi come unico sintomo, preesistente alla diagnosi (20) (21)
La presenza degli anticorpi anti Acquaporina-4, inoltre, è stata riscontrata in pazienti celiaci affetti da neuromielite ottica, positivi ad Ab anti Helicobacter Py. IgG (22), e infezioni da H. Pylori sono da considerarsi fattori di rischio per NMO con positività agli Ab anti-AQP4 (23).
Considerato il ruolo importante che questo batterio ha nell’innesco di una malattia celiaca, ulteriori studi in merito potrebbero condurre a sorprendenti risultati confermanti la connessione di quest’ultima con forme più o meno gravi di NMO.

CONCLUSIONI

E’ estremamente raro che il medico, ancor più lo specialista, davanti ad una patologia oculare che non sia di chiara e conclamata etiologia, pensi a ricercare una malattia infiammatoria intestinale, questo perché, nella visione super specialistica della medicina odierna, si tende ad escludere una approfondita anamnesi sistemica del paziente.
Ciononostante gli studi in letteratura consentono di affermare come questa associazione debba essere presa seriamente in considerazione ogniqualvolta ci troviamo di fronte a patologie oculari che, per modalità o per età d’insorgenza, impediscono di formulare diagnosi ed etiologie certe.
Nel 90% di questi casi la diagnosi di celiachia è casuale, e comunque viene posta anche a distanza di anni dalle prime manifestazioni oculari, con conseguente grave peggioramento dei sintomi e scarsa possibilità di recupero o di miglioramento.
Un approccio ai pazienti affetti da patologie oculari tramite una ricerca sistematica sull’HLA consentirebbe, nei casi positivi per una predisposizione genetica alla malattia celiaca, di instaurare, attraverso l’introduzione di una dieta priva di glutine, non solo una terapia, ma soprattutto una importante prevenzione delle conseguenze, spesso devastanti e irreversibili, che tali patologie comportano.


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